华盈策略 Nature丨癌症恶病质骨骼肌的分子分型与机制

华盈策略

撰文 | 阿童木

恶病质（cancer cachexia）是一种常见且严重影响预后的代谢综合征，其核心特征是在恶性肿瘤存在的背景下体重与骨骼肌质量持续降低【1】。基于计算机断层扫描（CT）的影像学研究已较为系统地描绘了这一过程，并将肌肉流失与死亡率升高、治疗相关并发症、体能下降及生活质量恶化紧密关联【2】。

然而，尽管临床意义重大，驱动肌肉质量降低与功能丧失的分子机制仍缺乏系统阐释。受制于样本获取困难与肌肉活检的侵入性，现有人体研究数量有限、证据等级偏低且多基于少数候选分子假设。许多研究仅报告体重或体质指数（BMI），缺乏以CT为依据的精确肌肉质量与流失指标。已有转录组学工作则受限于样本量不足，难以获得稳定的表达特征与充分的统计支持。

与之形成对照的是，原发性肌肉疾病（如肌营养不良）的分子基础已借助RNA测序、转座酶可及染色质测序、单核RNA测序和多组学整合得到深入解析。相比之下，针对癌症患者肌肉mRNA的RNA-seq研究屈指可数【3】。与此同时，依托（KPC/KPP）、肺癌（LLC）和结肠癌（C26）等小鼠模型，实验性研究已在癌症诱导的肌肉萎缩机制上积累了丰富证据，数量上远超人类研究。啮齿动物模型揭示出一系列潜在分子机制与靶标，但这些发现能否适用于临床人群仍存疑，其转化价值亟待在人体层面验证。

近日，阿尔伯塔大学 Sambasivarao Damaraju 和 Vickie E. Baracos 实验室等在

Nature杂志发表了题为Molecular subtypes of human skeletal muscle in cancer cachexia的研究文章，对癌症患者的腹直肌进行全RNA转录组测序，并结合CT影像学分析，首次在人类层面揭示癌症患者骨骼肌的两种分子亚型：亚型1表现为体重与肌肉严重丢失、纤维萎缩和预后不良；亚型2则相对保留肌肉量和生存优势。进一步分析显示，恶病质相关亚型涉及神经、炎症、ECM和代谢等多条通路失衡，并受到非编码RNA网络的调控，这项研究为未来分型诊断和多通路干预提供了新方向。

本研究在加拿大阿尔伯塔省南部招募了84名接受胰腺癌或结直肠癌手术的患者，采集腹直肌样本，并结合术前CT精确量化肌肉量和体重变化。结果显示，不同解剖部位的肌肉丢失高度相关，提示萎缩过程具有全身性。研究利用高通量全RNA转录组（RNAome）测序，覆盖mRNA、lncRNA和多类小RNA ，再通过整合非负矩阵分解（intNMF）在全RNA组层面进行无监督聚类，将患者的肌肉转录组分成了两类，从而鉴定出两种骨骼肌分子亚型。

以体重减轻等级和SMI并结合CT方法评估恶病质程度后，作者发现亚型1患者表现出更严重的体重减轻、低骨骼肌指数和IIA/IIX型肌纤维萎缩，且整体生存期显著缩短，因此被界定为恶病质亚型；亚型2则以保留的肌肉量和较好的预后为特征。两亚型在年龄、癌种、分期及炎症水平等临床变量上无差异，说明这种分型主要由分子层面的表达模式决定。

基因集富集分析（GSEA）显示，RNA介导的基因沉默是亚型1中富集最显著的基因集；miRNA加工、非编码RNA调控与降解、piRNA加工及mRNA代谢负调控亦显著富集，提示亚型1广泛涉及转录后调控。进一步的差异表达与通路分析揭示，亚型1具有复杂而多层次的分子失衡，集中在八个类别：神经突触信号异常、炎症风暴与炎症小体激活、细胞外基质（ECM）重塑、异生物代谢紊乱、信号转导异常、胚胎/干性因子异常启动、氨基酸代谢失衡，以及止血与凝血过程增强。这些异常由多个“枢纽”lncRNA（如HELLPAR、DLX6-AS1、CASC19）通过ceRNA网络整合，凸显转录后调控在恶病质中的关键作用。

与大鼠和小鼠模型的对比显示，人类恶病质并未出现经典的蛋白酶体“萎缩程序”，而是更接近KPC小鼠晚期阶段的分子特征。这表明常用动物模型与人类病程存在时间和层次上存在错位，凸显了开发更接近临床的实验模型的重要性。

综上所述，本研究首次在人类层面绘制了癌症恶病质骨骼肌的全RNA图谱，明确了两种分子亚型及其临床意义华盈策略，并揭示了由非编码RNA网络驱动、联动神经—炎症—ECM—代谢多轴的复杂调控机制。这一成果不仅为恶病质的风险分层与预后评估提供了重要依据，也为未来多通路联合干预策略奠定了分子基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09502-0

制版人：十一

参考文献

1. Roeland, E. J. et al. Weight loss versus muscle loss: re-evaluating inclusion criteria for future cancer cachexia interventional trials. Support.Care Cancer25, 365–369 (2017).

2. Talbert, E. E. et al. Modeling human cancer-induced cachexia.Cell Rep.28, 1612–1622.e1614 (2019).

3. Zhao, K. et al. Transcriptomic signature of cancer cachexia by integration of machine learning, literature mining and meta-analysis.Comput. Biol. Med. 172, 108233 (2024).

学术合作组织

（*排名不分先后）